Za vrijeme vladavine Katarine Velike, kuga se u Rusiji pojavila u drugoj polovici 1770. godine, stigavši s bojišta rata s Osmanskim Carstvom. Carica, koja je dvije godine ranije bila cijepljena protiv malih boginja, dobro je znala koliko su opasne zarazne bolesti.
Baš je zato bizarno što se izvještaj zapovjednika ruskih trupa u Moldaviji i Vlaškoj, general-potpukovnika Christophera von Stoffelna, o širenju kuge u gradu Focșaniju, koji je u Sankt-Peterburg stigao 8. siječnja 1770. godine, ignorirao. Vjerojatno su se u Sankt-Peterburgu nadali da će kuga ostati u Moldaviji i Vlaškoj, gdje su Ruse ionako ubijali meci. Nakon još tri izvještaja Christophera von Stoffelna, napokon je izdana naredba o izolaciji trupa od lokalnog stanovništva, no posljednji su von Stoffelnovi izvještaji stigli u svibnju - lipanj nije dočekao živ.
Kuga je među vojnicima bjesnila cijelo ljeto. Čak je i zabrinuti Voltaire u kolovozu 1770. pisao Katarini da je njezine trupe iznurila kuga. Carica je 27. kolovoza naredila kijevskom general-guverneru Fjodoru Vojejkovu da na granici organizira karantene. Moskovski je general-guverner Petar Saltikov 19. rujna 1770. primio zapovijed da uspostavi karantenski punkt na Serpuhovskoj zastavi. Preventivne mjere su se sastojale od "fumigacije" odjeće i stvari putnika nad vatrom; u mnogim je slučajevima karantena trajala samo dva dana, dok su se vojni kuriri na putu za Sankt-Peterburg zadržavali najviše tri sata - drugim riječima, mjere koje je carica propisala nisu bile dovoljne, no lokalne se vlasti nisu usudile učiniti ništa bez njezinog znanja te se uglavnom činilo da podcjenjuju situaciju.
U studenom su već postojali karantenski punktovi na svim cestama koje su vodile prema Moskvi, no bilo je prekasno. U prosincu je kuga stigla do grada. "Poduzete su sve moguće mjere opreza", pisao je Saltikov carici, ne navodeći o kojim se mjerama radi. Carica je opet morala uzeti stvari u svoje ruke. Naredila je da ostane otvoreno samo nekoliko ulaza u grad, da se na ulicama i trgovima pale smreke i da svećenici koji su već zaraženi kugom daju posljednju pomast onima koji umiru od ove bolesti. O tome da se ne vrše pogrebni rituali nije bilo govora, a to je bio još jedan razlog zašto se kuga još jače proširila.
Saltikov je 7. veljače izvijestio da je "sva opasnost od zarazne bolesti gotova", iako su se u to vrijeme pojavljivala nova žarišta kuge. Katarina više nije vjerovala Saltikovljevim izvještajima te je nastavila izdavati nove naredbe: riješiti se zaražene odjeće, odijeliti posebna groblja za žrtve kuge izvan grada... Glavni je grad 31. ožujka zatvoren za izlaske i ulaske. Da bi kupili hranu, Moskovljani su morali ići na tržnice postavljene na periferiji grada, gdje je između prodavača i kupaca gorjela vatra, dok su oni morali komunicirati na znatnoj udaljenosti, a novac se prije transakcije morao umočiti u ocat. Te su mjere pomogle da se spriječi prodiranje kuge u sjeverne provincije.
No u Moskvi je od srpnja do studenog 1771. bjesnila najstrašnija epidemija. "Na ulicama su ležali brojni leševi: ljudi su ili padali mrtvi ili su leševe izbacivali iz kuća. Policija nije imala dovoljno ljudi ili transporta da odnesu bolesne i mrtve, pa su leševi često u kućama ostajali tri ili četiri dana", napisao je strani liječnik Johann Lerche. U rujnu 1771. je izbio Kužni ustanak; sudionici nereda su ubili mitropolita Ambrozija. Saltikov je pobjegao iz grada zajedno s mnoštvom dostojanstvenika; obnova reda i mira u Moskvi povjerena je generalu Petru Jeropkinu. Neredi su obuzdani uz pomoć vojske.
Nakon što je pobuna ugušena, Katarina je poslala svog miljenika Grigorija Orlova, osobu koja joj je bila draga u svakom smislu, da se bori protiv kuge u Moskvi. On se ponašao razumno, okupio je konzilij medicinskih stručnjaka i slijedio njihove upute. Grad je u travnju 1771. podijeljen na ograđena područja i infekcija se postupno uspjela izolirati - no treba reći da je u tome pomoglo i hladno vrijeme. Katarina je bila izuzetno zadovoljna Orlovljevim uspjehom te je naredila da se u Carskom selu postavi slavoluk s natpisom "Moskvu je od propasti spasio Orlov". Samo je u Moskovskoj regiji tijekom epidemije umrlo više od 60 tisuća ljudi, a potpuni je kraj epidemije proglašen tek u studenom 1772. godine.